社科在线李相尧
不开颅、不吃药，一束超声穿过颅骨，就能改变神经元活动–这就是经颅聚焦超声（transcranial focused ultrasound，tFUS）。近年来，这一技术在镇痛研究中逐渐受到关注：将超声聚焦于丘脑、前扣带回或体感皮层等部位，均可提高痛觉阈值。
但一个根本的问题长期未解：超声作为机械波，究竟作用于神经元上的何种分子，才把“振动”转译为电信号，并最终改变痛觉行为？此前研究曾推测Piezo1、TREK-1、TRAAK等机械敏感通道可能参与其中，多为间接证据，具体路径并不清楚。
2026年，我们与中国科学院深圳先进技术研究院邱维宝研究员、郑海荣院士团队合作，在《自然·通讯》（Nature Communications）发表研究，给出了一个较为明确的答案：经颅聚焦超声作用于小鼠压后皮层（retrosplenial cortex，RSC）产生镇痛效应，关键依赖于神经元上的瞬时受体电位经典通道TRPC4与TRPC5。二者还可组装为异源复合体，使超声诱发的钙内流显著增强。换言之，TRPC4/TRPC5构成了这一镇痛效应的”分子开关”。
一个被低估的”痛觉整合站”
传统超声镇痛靶点多选在初级体感皮层S1、前扣带回皮层（anterior cingulate cortex，ACC）或丘脑。我们把目光转向压后皮层RSC。这一脑区通常被归为空间导航与记忆系统，在痛觉研究中并不显眼。
压后皮层能够接收来自内脏和皮肤的伤害性输入，其至前扣带回的谷氨酸能通路参与脊髓水平的痛觉处理。外周神经损伤后，压后皮层会出现转录和功能可塑性变化；慢性痛状态下，该区活动亦发生异常。压后皮层恰好位于感觉-认知-情绪的交汇处，而慢性痛最难缓解的，往往正是认知与情绪成分。因此，压后皮层并非“顺带参与”痛觉，而是主动调制。选择它作为超声靶点，更有可能覆盖慢性痛的情绪层面。
机械痛和热痛都钝了
实验中，我们使用头戴式超声刺激器，在自由活动的雄性小鼠上比较了三种脉冲串重复间隔：1.5秒、3 秒和10秒。结果显示，机械缩足阈值在间隔为3秒时升幅最大，效果可持续至刺激后1小时；热缩足潜伏期在1.5 秒与3 秒条件下均升高，效果热痛缓解可维持至6小时，该方案在神经损伤模型中同样有效。
一个值得注意的细节是：1.5 秒的刺激密度并不优于3秒。这说明超声镇痛并非”越密越好”，参数存在最优窗口——这对后续临床方案设计是一个直接提示。
刺激器表面温升不足1°C，远低于热激活神经所需的约5°C阈值，这基本排除热效应。对照实验进一步显示区域特异性：刺激初级运动皮层（primary motor cortex，M1）不显著改变痛觉阈值产生镇痛，却会减少活动距离；刺激前扣带回皮层ACC可升高热痛阈值。刺激压后皮层则同时改善机械痛和热痛。
早期生长应答因子（early growth response 1，Egr1）：超声敏感细胞的标记
在体多通道记录显示，经颅聚焦超声施加后约0.3秒内，压后皮层锥体神经元和中间神经元的放电率均显著下降。刺激结束后，一部分神经元持续处于低发放状态，另一部分出现反弹，呈网络水平的异质性。抑制性神经元中，放电下降的比例显著高于上升的比例。
那么，究竟是哪些细胞对超声作出响应？进一步分析表明，经颅聚焦超声主要激活的是兴奋性神经元中的特定亚群。我们利用活性群体靶向重组TRAP技术，将超声诱导的Egr1阳性细胞标记出来，再用化学遗传学方法抑制这群细胞，超声镇痛效应随之消失。这说明，经颅聚焦超声的镇痛作用确实由这群Egr1阳性细胞介导。
转录组分析发现，瞬时受体电位经典通道4（transient receptor potential canonical 4，Trpc4）在这些超声激活的Egr1阳性细胞中显著富集。已知TRPC4激活可引起去极化阻滞：钠通道失活，放电被压制。这与电生理观察到的”压后皮层神经元被按下”相吻合。与此同时，TRPC4介导的钙内流又可上调Egr1表达。由此可以解释一对看似矛盾的现象：神经元放电被抑制，作为“激活标记”的Egr1反而升高—钙离子不必依赖动作电位即可进入细胞。
瞬时受体电位经典通道5（transient receptor potential canonical 5，TRPC5）TRPC5：功能相近的伙伴
TRPC4和TRPC5同源性很高。我们随即检测了TRPC5：在压后皮层谷氨酸能神经元中以短发卡RNAshRNA敲低TRPC5后，经颅聚焦超声的镇痛效应减弱，超声诱导的放电持续下降也得到缓解。原位杂交显示，TRPC4与TRPC5在同一群压后皮层神经元中共表达。
那二者是各干各的，还是共同搭伙？原位邻位连接、免疫共沉淀与活细胞钙成像三套实验表明：TRPC4与TRPC5在压后皮层里形成异源复合体；共表达时，细胞对超声的钙响应被协同放大。
一条从分子到行为的路径
综合上述结果，可以勾勒出如下工作模型：经颅聚焦超声作用于压后皮层→ 机械波被TRPC4/TRPC5（尤其是二者形成的异源复合体）感知，通道开放 → 钙离子内流 → 一方面去极化阻滞抑制神经元放电，压后皮层整体活动被压低，产生镇痛，另一方面钙信号驱动Egr1等即早基因表达，压后皮层活动下调 → 经由压后皮层→中脑导水管周围灰质（PAG）→延髓头端腹内侧区（RVM）下行痛觉调制通路 → 脊髓背角的痛信号被抑制 → 行为上机械痛与热痛阈值升高。
预先存在的TRPC4/5通道负责即时响应；超声刺激后新合成的TRPC4，则可能参与后期效应的维持。
这一模型把”电生理看到抑制”和”Egr1显示激活”统一起来，也将超声→分子→环路→行为串成了一条相对完整的链条。
超声镇痛不再是”黑箱”
在临床转化端，这项工作的意义在于：经颅聚焦超声镇痛不再是”黑箱”，而有了较为明确的分子靶点TRPC4/5。后续可以考虑围绕该通道优化超声参数，或探索靶向TRPC4/5的药物与超声联用。抑制TRPC4后，前扣带回皮层ACC的超声镇痛效应亦受影响，提示TRPC4/5可能是多个痛觉皮层响应超声的共用介质，而非压后皮层所独有。
参数上的非线性同样值得重视：并不是脉冲越密、能量越强，镇痛就越好。这对临床参数设定是一个提醒。
经颅聚焦超声近年在临床神经调控中收到关注——无创、可及深部脑区。美国食品药品监督管理局已批准多项相关研究。但”超声究竟作用于哪个分子才产生镇痛”这一底层问题，此前一直缺少直接答案。本研究在小鼠压后皮层给出了一个分子层面的解释。需要说明的是，目前实验主要在雄性小鼠中完成，性别差异、长期安全性以及向灵长类和人体的外推，仍有待后续工作检验。
如果有人仍然认为超声镇痛只是一个黑箱，至少现在可以更有依据地说：箱盖已经掀开一角，分子开关有了名字。
作者简介：
李相尧，浙江大学附属第四医院研究员、博士生导师，主要研究方向为慢性疼痛的中枢神经生物学机制。本文所述工作于2026年6月30日在Nature Communications在线发表，题为“TRPC4/TRPC5 are critical for neuronal modulation by transcranial focused ultrasound in retrosplenial cortex in male mice”。共同第一作者为浙江大学附属第四医院吴橙、游洁和盛涛博士；共同通讯作者为邱维宝、郑海荣与李相尧。
