社科在线一、摘要
基于极端微生物底盘的“下一代生物制造技术”（NGIB）是生物制造领域的范式革新，其核心在于利用嗜盐菌等极端微生物在开放、非灭菌条件下进行连续发酵生产，从根本上颠覆了传统生物制造高能耗、高耗水、工艺不连续的固有局限。中国在NGIB方向处于全球引领地位，清华大学陈国强教授团队基于盐单胞菌的技术体系已在PHA、四氢嘧啶、3-羟基丙酸等产品上实现国际领先的产量指标，微构工场建成了全球首条万吨级生产线。然而，我国在极端环境生物制造的通用合成生物学工具、计算设计能力、智能化放大工程、多元化底盘储备、核心装备自主可控等方面仍面临结构性短板。借鉴美国DARPA“安全基因”计划、英国曼彻斯特大学CO₂化能自养盐单胞菌开发、欧盟Horizon Europe极端微生物专项等国际经验，本文提出构建多层次底盘细胞储备库、建立跨物种基因元件的标准化平台、突破智能化发酵放大关键技术、建设极端工况生物制造示范工程、完善人才学科交叉培养机制等建议，为构建安全可控的下一代生物制造体系提供决策支撑。
二、下一代生物制造技术的核心逻辑与战略价值
（一）生物制造代际跃迁的历史必然
工业生物制造技术经历了三个代际跃迁。第一代生物制造依赖天然微生物的基础发酵，以酿酒、制醋和抗生素发酵为典型代表，其特点是菌株性能受限于自然进化，生产效率低下。第二代生物制造以基因工程为驱动，在大肠杆菌（E. coli）、酿酒酵母（S. cerevisiae）等模式生物中构建特定代谢路径，实现了从青蒿素前体到1,3-丙二醇等一系列化学品的生物合成，代表性企业包括杜邦（DuPont）和阿米瑞斯（Amyris）。然而，第二代生物制造面临三大结构性瓶颈：高能耗灭菌过程（通常120℃以上蒸汽灭菌30-60分钟，占发酵总能耗的20%-30%）、批次操作难以连续化、淡水消耗巨大（每吨发酵产品消耗数十至数百吨淡水）。
下一代生物制造的核心革新在于底盘菌株的根本性转换——从“中性环境微生物”转向“极端环境微生物”。以嗜盐菌Halomonas为代表的极端微生物，能在含盐60-80 g/L、pH 9.0以上的环境中快速生长，这种特殊生态位使得绝大多数常规杂菌无法存活，从而根本上实现了开放、非灭菌条件下的连续发酵。陈国强教授在2018年发表于Current Opinion in Biotechnology的标志性论文中正式提出“下一代工业生物技术”（NGIB）概念，被国际同行评价为“生物制造领域的范式革新”。
（二）中国在NGIB方向的全球引领地位
在全球极端微生物生物制造的竞争中，中国在嗜盐菌NGIB方向具有明显的先发优势和系统性深度。这一优势体现在以下几个层面：
基础研究层面：清华大学陈国强团队围绕盐单胞菌开展了长达二十余年的系统性研究，在Nature Communications（5篇）、Trends in Biotechnology（4篇）、Metabolic Engineering（超20篇）、Chemical Engineering Journal等多学科顶级期刊发表论文逾百篇。其开发的遗传操作工具箱涵盖了从SEVA系列载体到CRISPR/Cas9、CRISPRi、碱基编辑、NHEJ大片段删除、sRNA调控以及革命性的正交转录突变系统（OTM）等全谱系工具，构建了盐单胞菌中最为完整的合成生物学平台。
产品开发层面：工程化盐单胞菌的生产指标已达到国际领先水平：3-羟基丙酸（3HP）产量154 g/L、γ-氨基丁酸（GABA）879.6 g/L、四氢嘧啶85 g/L、甲羟戊酸121 g/L。这些指标不仅是极端微生物底盘中的最高记录，在与大肠杆菌等常规底盘菌株的横向对比中也具有竞争力。
产业化层面：微构工场（PhaBuilder）建成了全球首个万吨级盐单胞菌PHA生产线，北京蓝晶微生物（Bluepha）、中粮生物技术（COFCO）、宁波天安生物材料等企业也在积极推进PHA产业化，中国已成为全球PHA生物制造的中心力量。
（三）全球竞争态势与国际对标
美国：DARPA在2020年启动了“安全基因”（Safe Genes）后续项目和“生物复杂度”项目，聚焦于极端微生物的工程化改造和仿生设计，旨在开发能够在战场和极端工业环境中稳定运行的活体传感器和生物催化剂。美国国家可再生能源实验室（NREL）和达特茅斯学院在嗜热菌（Clostridium thermocellum）纤维素乙醇方向持续投入二十余年，开发了从纤维素到正丁醇的高温一体化工艺。
英国：曼彻斯特大学Scrutton课题组2023年报道了新型盐单胞菌（H. rowanensis）的化学自养能力，利用还原性三羧酸循环以硫代硫酸盐为能源固定CO₂，同时生产气态烃、PHA和四氢嘧啶。这一成果为“负碳生物制造”提供了全新思路，相关论文发表于Biotechnology for Biofuels and Bioproducts。Scrutton团队与清华大学陈国强团队的合作，是极端微生物生物制造领域跨国产学研合作的典范。
欧盟：Horizon Europe框架下设立了多个极端微生物专题项目。捷克布尔诺理工大学Obruča团队对嗜盐菌和嗜热菌PHA生产的比较研究，为该领域的产业化决策提供了系统性的技术经济分析。瑞士伯尔尼大学Paradisi团队将嗜盐菌来源的酶应用于连续流化学工艺，实现了抗癌和抗病毒核苷类药物的绿色合成，展示了极端酶在医药制造领域的独特价值。
三、我国面临的关键技术瓶颈
尽管在盐单胞菌NGIB方向处于引领地位，但我国在极端环境生物制造技术的整体体系中仍存在若干结构性短板。
（一）底盘菌株类型单一，研发过度集中于盐单胞菌
当前我国在极端微生物底盘方面的研发资源和产业投入高度集中于盐单胞菌属。虽然盐单胞菌表现优异，但单一底盘难以应对全部工业场景的需求。在嗜热菌方向，美国Dartmouth/NREL在C. thermocellum、Thermoanaerobacterium saccharolyticum等嗜热厌氧菌的代谢工程方面积累了二十余年的经验和数百株工程菌株，形成了系统性的技术壁垒。在嗜酸菌方向，美国UCLA的Wernick团队已将嗜碱芽孢杆菌（Bacillus marmarensis）开发为基于废水的生物炼制平台。我国在这些多元化底盘方向上的投入和积累明显不足。
（二）合成生物学工具通用性不足，跨物种适配能力薄弱
清华大学团队在盐单胞菌中开发的遗传工具具有高度的宿主特异性。启动子文库、T7样表达系统、CRISPR编辑系统等工具的构建依赖于对特定宿主的深入理解，难以直接迁移至其他极端微生物。这与大肠杆菌和酿酒酵母中高度标准化的合成生物学工具生态形成鲜明对比。我国在高通量自动化菌株构建（Biofoundry）、基于人工智能的蛋白质设计和代谢路径预测等方面与国际前沿（如美国Ginkgo Bioworks、Zymergen等）仍有差距。
（三）规模化发酵的稳定性与智能控制不足
极端微生物在开放、非灭菌条件下的连续发酵虽然具有理论优势，但在数百至数千立方米规模的反应器中，长期运行（数十天至数月）的生态稳定性仍然面临严峻挑战。环境参数的微小波动可能导致微生物群落结构的渐变漂移，最终影响生产效率和产品质量。我国在极端环境生物发酵过程的在线监测（尤其是非侵入式的细胞状态传感器）、多参数智能反馈控制和数字孪生模型等方面，与德国西门子、瑞士Endress+Hauser等国际一流供应商存在差距。
（四）核心装备和关键耗材的对外依赖
大规模发酵罐（5000升以上）的搅拌系统、无菌取样系统、高效气液传质装置等关键部件，目前仍主要依赖进口。适用于高盐、高温、高酸碱工况的传感器（pH、溶解氧、电导率）、阀门和密封材料，国产化率较低。极端微生物发酵过程所需的高通量筛选设备（如自动化微反应器系统、流式细胞分选系统）几乎全部依赖进口。
（五）底层数据资源的分散与缺失
极端环境微生物的全基因组、宏基因组、转录组、代谢组和蛋白组数据虽然快速增长，但分散在不同研究机构和数据库中，缺乏国家级的统一整合和数据挖掘平台。与极端微生物代谢模型构建密切相关的酶动力学参数、热力学数据、产物毒性阈值等基础信息严重不足。这直接制约了基于代谢网络模型的计算辅助菌株设计能力。
四、国际前沿趋势与值得借鉴的经验
（一）DARPA模式：极端性能驱动的颠覆性创新
国国防高级研究计划局（DARPA）的生物技术项目具有鲜明的“极端性能驱动”特色。其“生物复杂度”项目设定的目标是“在极端和不可预测的环境中实现可编程的、自主的生物功能”，实质上是将极端微生物的抗逆机制与合成生物学工具相结合，创造出超越现有生物系统极限的功能载体。对中国而言，借鉴DARPA模式意味着在极端环境生物制造领域设立”不可能任务”式的攻关目标，例如：在100 g/L盐浓度的开放体系中实现乙醇产量100 g/L以上、开发可在90°C高温下全自动运行的生物催化系统等。
（二）Ginkgo Bioworks模式：高通量平台赋能多元底盘
美国合成生物学公司Ginkgo Bioworks（NYSE: DNA）构建了全球最大规模的自动化菌株构建和测试平台，其投资超过5亿美元的生物铸造厂（Biofoundry）能够同时运行数万个并行发酵实验，覆盖从大肠杆菌到酵母到极端微生物的多种底盘。这种“高通量平台赋能多元底盘”的模式，使Ginkgo能够在多个生物制造赛道中快速迭代和选优。我国虽然在北京、天津、深圳等地已布局若干生物铸造厂，但规模和自动化程度与Ginkgo仍有数量级的差距。
（三）A*STAR模式：国家平台支撑全链条转化
新加坡科技研究局（A*STAR）的生物处理技术研究院（BTI）建立了一套从微生物资源采集、基因组挖掘、酶工程改造、发酵放大到产品制剂的全链条研发平台，采用“代工式研发”（RDaaS）模式为数十家企业提供了从实验室到中试的一站式服务。这一模式值得我国借鉴，尤其是在极端微生物领域——因为极端微生物的发酵工艺复杂，中小企业缺乏独立开展中试的能力，亟需建立在国家层面开放共享的中试平台。
五、对策建议
（一）构建多元化极端微生物底盘细胞储备库
建议在现有国家微生物资源平台基础上，专门设立“极端微生物工业底盘细胞资源库”，系统收集、鉴定和保藏具备工业应用潜力的极端微生物菌株。重点扩充方向包括：
嗜热菌底盘：重点收集和工程化改造60°C以上生长的嗜热厌氧菌（如Caldicellulosiruptor、Thermoanaerobacter等属），用于纤维素等生物质的高温一体化生物转化；
嗜酸/碱菌底盘：拓展pH 3.0以下或pH 10.0以上生长的微生物底盘，用于有机酸和碱性化学品的生物合成；
嗜压/耐辐射菌底盘：基于南京工业大学已完成基因组测序的耐辐射奇球菌R12等特色资源，开发在特殊工业环境中（如核设施退役、重金属污染修复）应用的生物系统；
化能自养型底盘：参照英国Manchester大学的经验，开发以CO₂为唯一碳源的盐单胞菌及其它嗜极微生物底盘，服务“双碳”目标。
每个底盘类型应建立标准化的菌株信息卡，包含完整基因组序列、生长动力学参数、代谢产物图谱、遗传操作工具清单和发酵工艺包。
（二）建立跨物种基因元件标准化与高通量筛选平台
建议科技部在“十五五”期间，以国家重点实验室或国家技术创新中心为载体，建设“极端微生物基因元件与线路设计平台”，重点任务包括：
广谱启动子库的构建：针对嗜盐菌、嗜热菌、嗜酸碱菌等主要极端微生物类群，开发可在不同物种间共享使用或快速适配的组成型和诱导型启动子文库，降低从天然菌株到工程化底盘的开发周期和成本；
跨物种CRISPR工具盒：建立适用于不同极端微生物的CRISPR-Cas9、CRISPRi、CRISPRa及碱基编辑器的标准化载体系统和操作流程；
自动化表型测试线：建设适配极端条件（高温、高盐、高低pH）的自动化高通量微反应器系统（例如BioLector、Ambr等平台的国产化改造），实现数千菌株的并行发酵测试；
AI驱动的蛋白质与代谢路径设计：结合AlphaFold等蛋白质结构预测工具和基因组规模代谢模型（GEM），建立极端微生物特异性的计算机辅助菌株设计流程。
（三）突破智能化发酵放大关键技术
发酵放大是极端微生物从实验室走向工厂的“死亡之谷”。建议部署专项攻关任务，聚焦以下核心方向：
极端工况在线传感器国产化：开发耐高温（≥80°C）、耐高盐（≥100 g/L NaCl）、耐强酸碱的在线pH、溶氧、细胞密度和底物/产物浓度传感器。借鉴瑞士Endress+Hauser和德国Knick的技术路线，重点突破电极膜材料和光信号传导的耐久性问题；
数字孪生驱动的智能控制：建立极端微生物发酵过程的机理模型和数据驱动模型的混合建模方法，开发发酵过程数字孪生系统，实现关键参数的实时预测和自适应调控；
开放体系微生物群落稳定性调控：研究长期连续发酵过程中微生物群落的演替规律，开发基于噬菌体控制、群体感应干预和生态位占据的“微生态管理”策略；
自絮凝与自裂解等下游集成技术：深化清华大学团队已开发的PHA自诱导表达系统和智能自裂解系统，并将其拓展至其它产物和底盘菌株，实现“细胞工厂-产物合成-自动释放”的闭环智能化生产。
（四）建设面向重点行业的极端环境生物制造示范工程
建议围绕国家重大需求，建设若干体现NGIB独特优势的示范工程，以点带面推动技术扩散和产业培育：
示范一：盐碱地生物经济示范区。由于盐单胞菌发酵可利用海水或高盐地下水，建议在环渤海盐碱地或新疆、内蒙古盐湖周边地区建设“盐碱地生物经济示范区”，以当地不可直接饮用的高盐水为培养基，利用农业废弃物（玉米秸秆、棉籽壳等）水解液为碳源，生产PHA生物可降解塑料和四氢嘧啶、3-羟基丙酸等高值联产化学品，形成“盐碱水资源-农业废弃物-生物制造-绿色材料”的区域循环经济闭环。
示范二：高温生物炼制示范线。在粮食主产区建设以嗜热厌氧菌为核心底盘的秸秆等纤维素原料高温一体化生物炼制线，实现无需冷却的纤维素糖化-发酵联产，生产燃料乙醇、丁醇和琥珀酸等大宗化学品。
示范三：深海极端酶G和产业化应用。依托我国“奋斗者”号、“深海勇士”号等载人深潜器的极端环境微生物样品采集能力，建立深海极端酶（耐压DNA聚合酶、低温脂肪酶、耐盐蛋白酶等）的规模化异源表达和纯化工艺，服务分子生物学试剂、医药中间体和工业催化市场，逐步实现对进口高端酶制剂的国产替代。
（五）完善学科交叉与人才培养机制
下一代生物制造技术的突破需要跨越传统学科边界的复合型人才。建议：
在教育部学科目录调整中，推动“合成生物学”和“生物制造工程”成为交叉学科门类下的正式一级或二级学科；
在自然科学基金中设立“极端环境生物制造”专项交叉基金，支持微生物学、化学工程、人工智能、材料科学等学科联合申请；
借鉴美国MIT-Broad Institute的联合培养模式，建设若干“极端微生物-工程-信息”三位一体的跨学科博士生联合培养基地；
在“国家杰出青年科学基金”和“优秀青年科学基金”评审中，对极端环境生物制造方向给予适当倾斜，鼓励青年科学家从模式生物转向非模式极端微生物底盘研究。
（六）完善知识产权保护和国际竞争规则应对
我国在NGIB方向的技术领先需要配套的知识产权保护策略加以巩固：
对清华大学陈国强团队及其合作企业已开发的盐单胞菌关键技术（包括特定启动子序列、CRISPR工具组合、工程菌株等），应优先开展系统性PCT国际专利申请，防止核心技术被海外竞争对手无偿利用；
建立“极端微生物生物制造专利导航”机制，定期发布全球专利布局分析报告，识别潜在的专利侵权风险和专利空白区；
建议国家知识产权局设立“极端环境生物制造”专利快速审查通道，将审查周期从平均22个月压缩至12个月以内。
六、结语
基于极端微生物的下一代生物制造技术正站在产业化爆发的前夜。中国在盐单胞菌NGIB方向已经建立了全球引领地位，但这一优势需要从单点突破走向体系化能力建设。多元底盘的储备、跨物种工具的构建、智能放大平台的完善、核心装备的自主化以及复合型人才的培养，每一项都是不可回避的攻坚战。建议国家科技主管部门抓住“十五五”规划编制窗口期，将极端环境生物制造作为生物经济和国家安全的交叉战略方向，系统布局，加快形成从基础研究到工程放大到产业示范的完整创新链条，使我国在这一战略性领域持续保持全球竞争力。
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