社科在线徐弢
我们先从一个临床困境讲起，有两位患者都被确诊晚期肺癌，拿到同一款靶向药物，命运却走向截然不同的分岔口：一位患者体内肿瘤逐步缩小，病情得到有效控制；另一位用药之后，肿瘤依旧持续进展，治疗效果不尽如人意。
这是肿瘤科临床上并不少见的现实困境。癌症治疗一直存在一道难解的“黑箱”：肿瘤具有极强的个体异质性，同样的病症，在不同人身上，基因突变、微环境千差万别；但药物研发与临床用药，往往遵循“千人一面” 的通用方案。
作为医生只能依靠临床指南、病理报告结合个人经验制定方案，很多时候，治疗的过程等同于试错。一边用药，一边观察疗效，无效再更换方案，不仅消耗宝贵的治疗窗口期，还会让患者承受不必要的药物毒副作用。
那么，我们能不能找到一种办法：在患者真正吃药之前，就拿到一小块属于他本人的肿瘤样本，在体外替他提前完成药物测试？近年来，人源肿瘤类器官技术快速崛起，再叠加生物3D打印与AI数字孪生技术，正在把这个设想一步步变为现实。
克服传统模型短板，研发“迷你肿瘤替身”
简单来说，人源肿瘤类器官，就是从患者手术或者穿刺获取的肿瘤标本中分离出肿瘤细胞，在特制三维培养环境下，让细胞自我组装，生长出直径仅几百微米的微型肿瘤组织。
这个“迷你肿瘤” 不是简单的一堆细胞堆砌，它的优势是最大程度保留了原始肿瘤的基因突变、蛋白表达、细胞组成、组织结构以及部分肿瘤微环境，常被科研人员形象称作患者的肿瘤替身，可以真实还原肿瘤对于不同药物的反应情况。
在类器官出现之前，肿瘤研究主要依赖两大实验模型，但二者都有着难以回避的短板。传统二维细胞系，肿瘤细胞在培养皿里平铺生长，经过数十代传代之后，细胞特性已经和原始人体肿瘤发生明显偏移，很难复刻真实肿瘤的复杂状态。而小鼠异种移植模型，把人类肿瘤接种到免疫缺陷小鼠体内，虽然可以观察体内成瘤，但实验周期长达数月，成本高昂，具有种属差异，很难模拟免疫类药物的真实效果，通量也十分有限。
虽然类器官优势突出，但传统手工制备类器官的模式，长期制约着它走向大规模临床与产业应用。手工操作如同手工作坊，每一批类器官大小、形态参差不齐，制备通量低，实验结果高度依赖实验人员经验，判读结果也依靠人工肉眼观察。想要把类器官真正用于临床大规模药敏筛选、新药高通量研发，就必须解决标准化、规模化、智能化这三道关卡，而类器官3D打印与AI技术，正是破局的关键。
生物3D打印实现量产，AI大模型读懂肿瘤
如果说传统手工制备类器官是“手工作坊”，那么类器官3D打印技术，就是把肿瘤模型生产带入精密工厂时代。
科研人员将肿瘤细胞混合水凝胶材料做成“生物墨水”，通过类器官3D打印设备，精准地把细胞打印到培养板之中，自动化完成类器官的构建。这套首创技术可以精准调控细胞排布、基质组分，实现高通量、标准化制备，黄豆大小的组织可以在体外制备上万个类器官；而且打印出来的每一批肿瘤类器官形态均一、质量稳定，还可以共培养基质细胞、免疫细胞，更好还原人体肿瘤内部复杂微环境，摆脱手工操作带来的制造差异。
仅仅实现实体类器官的批量打印还远远不够。每一颗打印成型的“迷你肿瘤”，在加药之后会发生生长、凋亡、形态改变，会产生海量图像、组学、药敏等数据。如果只依靠人工，很难充分挖掘这些数据背后的规律，这就需要引入AI数字孪生的技术。
所谓类器官数字孪生技术，核心是希望利用AI算法，让实体实验数据发挥更大的价值。我们希望通过对类器官生长状态、形态变化以及药物干预后细胞活性等信息的持续采集，结合基因组、转录组、蛋白质组等多组学数据，建立能够反映肿瘤生物学特征和药物响应规律的AI模型。在此基础上，进一步探索不同药物及其组合的响应预测。并利用新的实验数据不断验证和优化模型。这样，我们就有可能从实体实验中获得更多信息，减少部分重复性测试，提高患者样本的利用效率。
围绕这一方向，我们研发的清源神农AI大模型以海量的类器官药敏实验数据、病理图像、多组学数据、临床真实诊疗数据作为训练原料，建立起肿瘤生物学特征与药物响应之间更深入的关联，实现多场景输出。面向肿瘤患者，它可以综合分析类器官药物响应数据，预测哪一种药物或者组合更有可能带来疗效；面向药企新药研发，它能够从成千上万候选化合物中快速筛选潜力分子；面向基础科研，还可以帮助科研人员挖掘全新的肿瘤生物标志物与潜在治疗靶点。
类器官3D打印解决“高质量造出来”，多模态标准化数据与清源神农大模型解决“读得懂、算得准”，生物技术与信息技术双向融合，为肿瘤医疗打开全新的路径。
助力肿瘤精准医疗，革新新药研发模式
这套“3D打印类器官+AI数字孪生”的技术体系，主要落地在两大场景：肿瘤个体化精准治疗，以及创新药物早期研发。
在肿瘤精准治疗场景，完整的工作链路是这样的：获取患者肿瘤组织样本，通过3D打印制备一批标准化人源肿瘤类器官；之后开展多药物、多浓度并行药敏筛选；采集多模实验数据输入清源神农AI大模型进行分析，输出药物有效性预测结果；最终交由临床医生结合患者身体情况、基因检测综合参考，制定个体化治疗方案。
借助这套方案，肿瘤治疗有机会改变“边治边看”的试错模式，把疗效预判周期从数月压缩到数周。尤其对于晚期肿瘤、罕见癌种、经过多线治疗之后可选药物十分有限的患者，体外药敏预判可以为临床提供重要参考，减少无效用药带来的身体与经济负担。当然需要明确，类器官药敏预测属于辅助参考工具，不能完全替代临床诊疗，最终治疗方案，依旧需要由临床医生综合多维度信息来确定。
而在新药研发领域，抗肿瘤新药研发素来有着“三十定律”，平均耗费十余年时间、数十亿美元投入，从进入临床Ⅰ期算起，整体临床成功率低于10%，大量候选药物在临床试验阶段折戟沉沙，其中不少原因是临床前动物、细胞模型，无法准确模拟人体肿瘤真实反应。
类器官结合AI大模型，有望在临床前阶段就构建更贴近人类真实肿瘤的筛选平台。药企的候选化合物，可以直接在人源类器官上开展药效、毒性测试，提前淘汰掉实际效果差的分子，只把真正具备潜力的候选药物推向临床试验。这并不是要完全取代临床试验，而是通过更加贴近人体的前置筛选，让进入临床阶段的候选药物成功率更高，让临床试验的每一步都变得更加聪明高效，降低新药研发的时间与资金成本。
长久以来，肿瘤治疗正在从过去“一刀切”的通用方案，向着“一人一策” 的精准医疗不断演进。人源类器官、生物3D打印、多模态数据以及清源神农AI大模型共同构成的这套技术体系，就像是精准医疗的“翻译器”，它把肿瘤藏在细胞与基因中的隐秘信息，转化成医生可以理解、可以用来辅助决策的答案。
我们也要客观看到，这项前沿技术仍处在持续迭代的阶段。未来，随着免疫细胞共培养技术成熟、肿瘤类器官生物库不断扩充，叠加海量真实世界临床数据持续训练大模型，类器官+AI的模式，有望成为肿瘤领域的“气象预报系统”，提前预判药物的“晴雨”。
最好的治疗，是在患者真正承受用药风险之前，就已经在硅基的推演中，提前看见答案。当然，技术的进步不等于一步到位，只有实验室的创新成果持续走向临床验证，产学研协同推进，这项“复刻肿瘤”的黑科技，才能真正惠及更多癌症患者。
作者简介：
徐弢教授，现任深圳清华大学研究院中心主任。长期在清华大学机械工程学院及清华伯克利深圳学院任长聘教授、博士生导师。2005年，徐弢教授获美国克莱姆森大学生物医学工程博士学位；2005-2008年，于美国Wake Forest从事博士后研究；回国前，在美国德州大学任教，担任博士生导师。
徐弢教授为国际上最早进行细胞和器官打印技术开发的研究者之一。他拥有世界首个细胞打印专利（US7051654），作为第一作者发表了首篇细胞喷墨打印论文。成果还受到包括美国CNN头条新闻、美国哥伦比亚电视台（CBS）、CCTV焦点访谈等近百个世界主流媒体报道，其中美国著名的《Business 2.0》杂志将细胞及器官打印技术评为二十一世纪改变世界的六大技术之一。
徐弢教授牵头承担包括美国国家卫生研究院（NIH）、美国国家科学基金（NSF）、国家科技部863计划、国家自然科学基金、国家重点研发计划、工信部增材制造专项、军队后勤开放项目等国家、省、市级科技计划项目30余项。发表SCI论文、专著及章节等200余篇/部（最高影响因子达72）；累计获美国、欧洲、日本、中国等国家和地区授权专利100余件。先后获国家科技进步二等奖、军队科学技术进步一等奖、中国专利银奖、广东省科学技术奖等国家级、省部级奖项近20项。
徐弢教授在技术产业化领域成绩突出，首个细胞打印技术专利授权给美国纳斯达克上市公司Organovo，成功进行产业转化。他联合创立广州迈普再生医学科技股份有限公司，成功取得16 项三类高端医疗器械注册证，产品应用于全球 100 多个国家和地区超 3000 家医院，惠及患者超 100 万人次。该公司于2021年成功登陆深交所创业板，成为国内生物3D打印技术第一股。
