社科在线胡月
随着全球人口老龄化加速，如何让老年人不仅“活得久”，更能“活得健康、活得有质量”，已经成为生物医学研究的重要课题。预计到2050年，我国60岁及以上人口将占总人口的34.1%。老年人健康常受到慢性病和感染性疾病的双重威胁。其中，肺部感染在老年人群中发病率高，是导致老年疾病死亡的重要原因之一。对于年轻人来说，一场普通的流感可能只是几天的发热、咳嗽和乏力，很快便能恢复；但对老年人而言，同样一次感染却可能迅速发展为严重肺部感染，甚至危及生命。
为什么年龄增长后，我们的身体会越来越难以抵御感染？老年人的肺部免疫防线究竟发生了什么变化？这种变化有没有可能被发现、被干预？
围绕这些问题，河南大学生命科学学院方敏教授课题组长期致力于抗老年抗感染免疫研究，希望从老年肺组织免疫应答的变化中寻找答案，为守护老年人的健康呼吸寻找新的科学依据。
当病毒进入肺部，一场“防御战”迅速打响
肺是人体与外界环境接触最频繁的器官之一。我们每时每刻都在呼吸，也意味着空气中的病毒、细菌等病原微生物随时可能进入呼吸道。因此，肺也是人体抵御感染的重要“前线”。
当流感病毒等病原体进入肺部，一套高度协调的免疫防御系统会迅速启动。肺泡上皮细胞不仅是保护肺组织的重要屏障，也是肺部重要的“报警器”。当感知到病毒入侵后，可以迅速启动抗病毒反应，并释放多种细胞因子和趋化因子，向周围的免疫细胞发出“警报”，帮助组织及时启动抗病毒免疫反应。巨噬细胞像“哨兵”和“清道夫”，负责识别、吞噬和清除病原体；中性粒细胞和NK细胞像快速反应部队，能够迅速赶到感染部位；树突状细胞则像“情报员”，收集病毒信息并启动后续的适应性免疫。随后，CD4⁺和CD8⁺T细胞以及B细胞加入战斗，通过细胞杀伤和抗体产生等方式进一步清除病毒，并建立持久的免疫保护。
年轻个体感染后，这套系统通常能够迅速启动、彼此配合。然而，随着年龄增长，这套精密的防御体系正常功能逐渐下降。这就是我们所说的——免疫衰老（immunosenescence）。大量衰老动物模型和人类免疫研究表明，衰老可引起固有免疫和适应性免疫在表型及功能上的广泛改变。然而，目前尚不清楚哪些免疫缺陷是导致老年人抗感染防御能力下降的关键因素。
衰老重塑肺组织免疫应答特征
为了深入解析衰老过程中关键免疫环节的功能变化及其对感染结局的影响，方敏教授课题组建立了老年小鼠感染研究模型，对老年免疫系统的变化和免疫应答特征进行了动态观察。
课题组研究发现，16–19月龄老龄小鼠感染流感病毒后，肺组织早期炎症反应减弱，中性粒细胞、树突状细胞（DC）募集减少，NK细胞免疫应答亦明显降低。另外，老龄小鼠感染后引流淋巴结中CXCL9、CXCL10和CXCL11等NK细胞归巢相关趋化因子的表达显著降低，同时NK细胞β2整合素和β-actin未能正常上调，肌动蛋白聚合明显延迟，提示局部趋化环境受损与NK细胞自身迁移能力下降共同导致老龄小鼠感染后NK细胞向引流淋巴结迁移受阻（Exp. Gerontol, 2017；Aging Dis, 2018）。
方敏教授早期研究发现衰老导致小鼠外周血、脾脏和骨髓中成熟NK细胞数量减少，并显著增加其对鼠痘病毒感染的易感性；机制研究表明，NK细胞成熟障碍与骨髓基质细胞提供的成熟信号不足有关。值得注意的是，IL-15/IL-15Rα复合物虽可诱导老龄小鼠NK细胞大量扩增，但扩增的NK细胞大多仍处于未成熟状态，因而无法有效恢复抗病毒能力（JEM, 2010；Aging Cell, 2015）。为进一步揭示衰老导致NK细胞发育和功能障碍的分子机制，课题组发现，miRNA异常与NK细胞衰老密切相关。其中，miR-181a-5p在小鼠和人类中高度保守，其在NK细胞中的表达随年龄增长显著下降，并参与调控NK细胞的发育与功能（Aging cell, 2021）。结合已有研究表明，NK细胞活性与老年人抗感染能力密切相关，且长寿老年人可保持较高的NK细胞活性，提示维持NK细胞功能可能是延缓免疫衰老、增强老年人抗感染能力的重要因素。因此，该研究首次提出MiRNAs可能作为调节NK细胞发育和功能的潜在治疗靶点，为免疫衰老机制的研究以及老年相关疾病的治疗开辟了新途径。
课题组进一步发现，老龄小鼠感染流感病毒后，适应性免疫应答明显延迟且减弱。年轻小鼠感染后约第7天，肺组织CD4⁺和CD8⁺ T细胞应答达到峰值；而老龄小鼠的应答高峰推迟至约第16天，且反应强度显著下降，其中CD4⁺ T细胞应答降低超过80%（Aging Dis, 2018）。上述结果表明，衰老显著改变了肺组织抗感染免疫应答的时序和强度，使固有及适应性免疫应答均呈现延迟和减弱，进而延长病毒清除周期。
近年来研究提示，衰老可能影响肺组织结构细胞的炎症因子分泌能力。肺泡上皮细胞（alveolar epithelial cells, AECs）不仅构成肺泡屏障，也是多种呼吸道病毒感染的重要靶细胞。其中，I型和II型AECs是病原体入侵肺部后最早接触的结构细胞之一，尤其是II型AECs可产生多种细胞因子和趋化因子，参与炎症反应启动并招募免疫细胞。因此，AECs是连接病毒感染与肺部免疫应答的重要枢纽，但衰老如何影响AECs的抗病毒功能及其调控机制尚未得到系统阐明。
课题组与解放军总医院呼吸与危重症医学部解立新教授团队合作研究发现，老龄小鼠AECs感染流感病毒后存在RIG-I信号通路内源性缺陷。机制研究表明，转录因子IRF1可结合RIG-I编码基因 Ddx58 的启动子并促进其表达，从而增强抗病毒免疫应答；而在老龄小鼠AECs中，IRF1调控功能受损，导致RIG-I信号激活不足。由此，流感病毒感染后AECs分泌的细胞因子和趋化因子减少，进一步导致中性粒细胞、NK细胞、单核细胞和T细胞等免疫细胞募集受限。
值得注意的是，该缺陷在人源AECs中同样存在。临床样本研究显示，与年轻人（16–42岁，平均29.8岁，n=5）相比，老年人（61–71岁，平均66.8岁，n=5）AECs中IRF1-RIG-I信号通路活性显著降低，流感病毒感染后抗病毒免疫应答不足，细胞因子和趋化因子分泌减少（Mech Ageing Dev, 2025）。该研究首次揭示，AECs中IRF1-RIG-I信号通路随衰老发生功能缺陷，进而削弱病毒感染后的炎症因子和趋化因子产生，抑制免疫细胞募集与激活，是老年个体肺部抗病毒免疫应答减弱的重要机制之一。上述研究不仅揭示了结构细胞免疫衰老的新机制，也提示IRF1可能成为恢复老年AECs RIG-I抗病毒信号、改善老年个体肺部抗感染免疫应答的潜在干预靶点。
绘制老年肺感染免疫地图，探索精准干预新路径
老年人的免疫系统究竟从什么时候开始发生变化？感染发生后，肺泡上皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞以及T、B细胞分别在什么时候发挥作用？哪些免疫变化意味着感染正在被有效控制，哪些变化又预示着疾病可能向重症发展？这些问题，目前仍缺乏完整答案。
未来，方敏教授课题组将围绕 “老年肺组织抗感染免疫应答调控及干预”这一核心方向，系统解析衰老过程中肺部抗感染免疫应答的动态变化，努力绘制一张更加完整的“老年肺感染免疫地图”。团队将以流感病毒感染老年小鼠为模型，动态监测免疫细胞数量与功能、细胞因子和趋化因子、抗体水平以及病毒载量等指标，系统描绘老年肺感染后的免疫应答轨迹，明确不同免疫环节在感染控制和疾病进展中的作用。在此基础上，团队将构建病原体与老年肺组织相互作用的动态分子网络，筛选决定感染进程和疾病转归的关键调控因子。
同时，团队将加强基础研究与临床研究的衔接，与临床单位开展合作，通过比较年轻人与老年人的感染样本，验证动物模型中发现的关键机制，进一步寻找能够预测老年人感染风险、疾病进展和预后的客观生物标志物，推动研究成果向临床转化。
衰老是生命的自然过程，但衰老带来的免疫变化并不意味着我们只能被动接受。研究免疫衰老，是为了更好地理解衰老；研究老年肺感染，是为了更早发现风险；寻找关键调控因子，是为了找到可以干预的“开关”；推动基础研究走向临床，则是为了让科研成果真正服务于老年人的健康。
从一个免疫细胞，到一个信号通路；从一个动物模型，到临床样本；从发现一个新的机制，到探索一种可能的干预策略——方敏教授课题组将一步一步揭示老年肺部抗感染免疫的奥秘。人口老龄化不可避免，但我们可以努力让老年人更加健康地老去。让每一次呼吸，都多一份安全。让老年人不仅“活得久”，更能“活得好”；让他们面对感染时多一份保护、多一份从容；让每一位老人都能够呼吸得更安全、生活得更安心。
这既是老年肺感染研究的科学目标，也是方敏教授课题组坚持探索的初心。
